油析现象称为“出油”，也被称为液-液脱混或液-液相分离(LLPS)。油析过程产生的溶质富集相称之为油相，溶质含量较少的称为水相。油析在试验中的出现频率取决于具体的试验条件和所涉及的物质体系。有些物质或反应条件下，油析可能比较常见，包括：低熔点，相对分子量比较大，多肽、环脂肽类；分子种含有柔性结构，比如长的碳链，容易旋转；糖类等。

在试验中，油析现象出现可能会导致分析结果不准确；反应速率变慢，产物回收困难，设备堵塞等问题，影响试验的正常运行。为了避免或解决油析现象，可以采取控制过饱和度，添加晶种，去除杂质，去除溶剂残留，控制温度，更换溶剂体系，通过调整pH值、控制搅拌速度等操作条件来减少油析的可能性。

此前BOBSport工艺部助理主任章中华博士做客云讲堂为大家讲解了小分子化合物结晶过程中避免油析的策略，并通过实际案例解读油析解决方案，BOBSport为大家整理了直播中的高频提问，希望能够进一步帮助或减少关于油析/结晶的苦恼。

欢迎点击下方图片，观看直播，回顾章中华博士的整场分享。

问：浆料转化是什么意思？浆料熟化过程中需要一直搅拌吗？

答：浆料转化是一个熟化的过程，浆料顾名思义是没有一个溶清的体系，是一个混悬的状态，样品加入到某种溶剂中形成混悬液，混悬液在长时间搅拌下，会像奥斯特瓦尔德规则一样，假设是亚稳定结晶或者无定型，有可能会慢慢地转化到能量更低的结晶形式，这就是熟化。
浆料熟化过程中需要一直搅拌，搅拌能够加速扰动，否则晶种加入后保持在一个位置，很难起到诱导作用。搅拌对于浆料熟化很重要，磁力搅拌和机械搅拌都是可以的。

问：反溶剂结晶过程中，加晶种的时候，晶种也变成了油状物，该如何处理？

答：我举个例子，假设在加晶种的时候，出现这种状况，可以选择把晶种的量加大，或者需要注意加料的顺序。例如，前面是反溶剂加到良溶剂中的结晶方式，那可以考虑先把晶种加入到不良溶剂中，形成混悬液，再把需要的结晶的样品慢慢滴加到带有晶种的溶液中，要注意加料的速度要慢，这样可能会诱导出来。

问：如何判断晶型纯度？如何判断为混晶？

答：通过单晶的数据模拟出粉末图进行判断，这个是最标准的方式。如果有些化合物很难制备出单晶，则可以通过多批次的试验，比如通过不同的结晶手段，结果发现拿到的样品的XRPD， DSC和TGA，所有的数据都能够吻合，XRPD图都一致，那这个时候你可以基本可以判定它是单一的晶型。

混合物的XRPD谱图是各个组分XRPD谱图的叠加，所以XRPD多峰最有可能的情况就是混入了该化合物的其它晶型，假设 A 和B 混晶，两种晶型的特征峰可能都会出现。由于具备指纹属性，所以可以通过XRPD 图能观察到包含A和B的特征那么就可以判断是混晶。如果判断晶型纯度的话，则需要定量分析方法开发。仅仅通过一张XRPD图，很难看出晶型比例的。

问：结构类似的晶型 在产品中是如何除去的？

答：用来诱导的晶种量是非常小的，外来物加入后诱导出一批样品，接下来再用诱导出来的产品作为晶种，再去诱导下一批，慢慢地，加入的外来物就会被逐渐稀释，逐渐就被去除了。

问：如果在-10度明显出现混悬有固体产生，后续过滤时候变成粘液应该如何解决？

答：看起来像是固体，但其实他不是真正的固体（晶体），实际上是一种胶状物，当用一次性吸管把他吸上来会发现立刻吸潮然后融化。解决方案可以参考直播中案例的方案，或者可以尝试温度降低一些再考察，也可以考虑延长搅拌时间。

关于结晶，您还有什么困惑和感兴趣的话题吗？欢迎在文章最后留言评论，BOBSport愿与医药同行常常互通有无，共同进步与发展。